Про то, как русские «кликнули», но премию не получили

Ученые из нашей страны внесли неоценимый вклад в развитие мирового научного прогресса, в том числе в области химии. Поколения российских исследователей продолжают сменять друг друга, и мы постоянно узнаем о новых химических открытиях, которые в перспективе изменят нашу жизнь. Сегодня хотелось бы рассказать об одном из таких открытий и нашем соотечественнике, причастном к нему – Валерии Валерьевиче Фокине.

В октябре 2022 года Нобелевский комитет присудил премию по химии: американцу Барри Шарплессу, уже получавшему ранее Нобелевскую премию за исследования катализаторов реакций, применяемых в фармацевтической промышленности, и американке Каролин Бертоцци, а также датчанину Мортену Мельдалю. Удивлением для научного сообщества (особенно российского) стал тот факт, что ученый с русскими корнями Валерий Фокин, номинированный вместе в Шарплессом еще в 2013 году, в список лауреатов не вошел.

   Интересна реакция оставшегося в тени исследователя на произошедший инцидент в интервью журналу «Химия и жизнь»:

«Химия была ко мне всегда щедра. Это не премиями измеряется. Но истинных первооткрывателей все же надо предъявлять обществу. Хотя бы для того, чтобы молодые ученые не боялись делиться своими открытиями и с коллегами, и со всем миром. Несомненно, ими воспользуются другие, но для первооткрывателя важно, что останутся плоды его труда. В моем случае – это лекарство „Троделви” (Trodelvy), которое продлило жизнь уже тысячам пациентов со сложной онкологией, и ежедневное использование наших технологий в секвенировании геномов компанией Illumina. И многое еще впереди – все только начинается. Не это ли и есть настоящее признание? „Удивительно, чего вы можете добиться, если вам все равно, кто получит признание” (“It is amazing what you can accomplish if you do not care who gets the credit”). Эту цитату Гарри Трумэна я часто привожу в пример своим студентам. Даже не столько „всё равно” – нет, никогда не всё равно. Но если ставить признание во главу угла, то новых открытий скоро просто не будет и вовсе».

А теперь рассмотрим подробнее объект исследований Валерия Фокина и ученых-лауреатов.

Мечта, пожалуй, каждого химика (органика в особенности) провести такую реакцию в синтезе, чтобы:

• Реактивы были доступными и нетоксичными;
• Реакция протекала быстро и условия для нее были простыми;
• Получился большой выход основного продукта и малое количество (а может и вообще отсутствие) побочных веществ.

Может показаться, что поиск такой «идеальной» реакции будет долог и не факт, что когда-нибудь успешно закончится. В действительности подобная реакция и правда не могла появиться сразу, как по волшебству: путь к ее открытию начался еще в 19 веке, затем труд еще не одного ученого из разных стран помог усовершенствовать ее настолько, чтобы химическая реакция протекала легко, быстро и надежно.

В далеком 1893 году американский химик Артур Михаэль обнаружил, что  при нагреве эфирного раствора фенилазида и вещества, молекула  которого содержит тройную связь С-С, образуется смесь из двух изомеров триазола в результате РЕАКЦИИ АЗИД-АЛКИНОВОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ. Данная реакция в том виде, в котором ее описал Михаэль, не была лишена существенных недостатков: реакция шла долго (около 8 часов), для ее протекания требовалась высокая температура, а продукт не был единственным. Совсем не то, о чем мечтает каждый химик.

Рис.1 В результате реакции азид-алкинового циклоприсоединения образуются 1,4-дизамещенный --- (3a) и 1,5- дизамещенный триазол (3b)

Но спустя больше века, в 2002 году о реакции азид-алкинового циклоприсоединения заговорили вновь. Поводом стали две публикации, вышедшие почти одновременно. Первая принадлежала датчанину Мортену Мельдалю. Ученый проводил рутинную реакцию ацилгалогенида с алкином, катализируемую ионами меди. К своему удивлению, после анализа полученной смеси, Мельдель обнаружил в ней… триазол. Дело в том, что исходная молекула ацилгалогенида содержала также и азидную группу. Неожиданностью стал тот факт, что известное циклоприсоединение прошло сравнительно быстро и селективно: образовался только один изомер. Решающую роль в появлении этих свойств сыграло добавление ионов меди.

Спустя всего три месяца после выхода статьи Мельдаля о связывании молекул в результате выше упомянутой реакции, вышла статья Валерия Фокина и Барри Шарплесса – тоже о реакции азид-алкинового циклоприсоединения. В этой статье был продемонстрирован придуманный Фокиным медно-аскорбиновый катализ: для ускорения реакции требовались ионы одновалентной меди, которые получались в результате восстановления ионов Cu²⁺ из сульфата меди (II)  аскорбатом натрия (солью аскорбиновой кислоты). Благодаря данной работе условия настолько упростились, что катализатор для перспективной реакции можно было получить из медного купороса и аскорбинки, доступных в любом хозяйственном магазине и аптеке, а сама реакция протекала в водной среде.

Правильно подобранные условия для реакции, обнаруженной Михаэлем, приблизили ее к «идеальной»: быстрой, селективной и простой в реализации. Усовершенствованный группой ученых процесс получил название «клик-реакция». Автор нового термина заметил сходство между простотой защелкивания замка (с характерным звуком) и открытой химиками эффективной «молекулярной застежкой»

Рис 2. Механизм реакции азид-алкинового циклоприсоединения с комплексом меди в роли катализатора

В добавок к уже перечисленному впечатляющему набору достоинств клик-реакции, было обнаружено еще одно: поскольку ни азиды, ни продукт реакции—триазол-- в живых организмах не встречаются, живая клетка никак не реагирует на их присутствие: не уничтожает и не вовлекает в свои внутренние процессы. Этот факт открывает большие перспективы для применения клик-реакции в изучении организмов. Азидную группу можно «повесить» на молекулу-метку, флюоресцирующую при облучении, а в природную молекулу ввести ацетиленовый фрагмент. Две эти группы в клеточном образце быстро найдут друг друга и соединятся так же быстро и селективно, в результате чего метка будет прикреплена к изучаемому объекту. Единственное «но»: ионы Cu⁺, превосходно катализирующие на препарированных образцах, для живых клеток токсичны. Однако и эта трудность была преодолена: тройная связь была помещена в цикл. Большое напряжение делало цикл неустойчивым и реакция шла быстро, особенно, если в цикле присутствовали электроноакцепторные заместители.

Рис. 3 Азид-алкиновое циклоприсоединение к циклооктину.

В 2007 году американский химик Каролин Бертоцци со своими коллегами смогла добиться такого напряжения в циклоалкине, что реакция без медного катализатора протекала не медленнее, чем с ним и без цикла. Таким образом клик-реакции стали использоваться для наблюдения за биохимическими реакциями: синтезом протеинов, ДНК и проч., не мешая их естественному течению, за что получили название «биоортогональные реакции»

В тех областях, где нет необходимости избавляться от влияния ионов меди на живые клетки, клик-реакции с катализатором показали не менее выдающиеся результаты. Если в качестве реагентов использовать молекулы двух видов: с двумя азидными группами и с двумя ацетиленовыми, то они будут быстро и прочно «сшиваться» между собой в результате клик-реакции. В отличие от простой полимеризации или поликонденсации, сопровождаемой побочными продуктами, клик-реакция протекает без них.

 Если в каждой молекуле присутствует три азидные/ацетиленовые группы, образуются полимерные сетки.

Рис. 4 Схема полимеризации при помощи клик-реакции. Цветными прямоугольниками обозначены фрагменты соответствующих молекул

На перечисленном использование клик-реакций не ограничивается. Так, ученые из НИОХ СО РАН (сибирского отделения Российской академии наук) активно применяют методы клик-химии в своей работе. В институте есть три лаборатории, которые занимаются поисками биологически активных соединений и молекул с заданными свойствами и используют практически все методы клик-химии.

В 2013 году в МФТИ была открыта лаборатория химического синтеза и катализа в рамках гранта Правительства на проект «Применение биортогональной химии в исследовании живых систем», которую возглавил Валерий Фокин. Основное направление работы лаборатории – это изучение «живых систем» на молекулярном, клеточном уровне, что необходимо для понимания происхождения и прогрессирования заболеваний, а также поиска эффективных лекарственных препаратов.

Сам Валерий Валерьевич закончил Нижегородский государственный университет имени Н.И. Лобачевского в 1993 году, после чего продолжил обучение в Университете Южной Калифорнии. К сожалению, теперь его деятельность в основном связана с научным сообществом США. Хочется верить, что в нашей стране с каждым годом будет появляться все больше условий и возможностей для развития отечественной науки, а у ученых не будет необходимости искать ресурсы для реализации своих идей за рубежом.

Автор: Фарба Элина, РХТУ им. Д.И. Менделеева